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抑郁症的发病机制及优化治疗技术研究方向
作者:站长  日期:2015-09-09  浏览:361

    抑郁症是一种高患病率、高复发率、高致残率、低就医率、高自杀率和疾病负担沉重的精神疾病。抑郁症是一种可治性精神疾病,但首次治疗临床治愈率仅为43%,有30%的抑郁症患者接受初次抗抑郁治疗后无法获得令人满意的疗效,需要改变治疗方案,另有10%患者最终成为难治性抑郁。因此,寻找可以进行个体化高效治疗的生物学指标,探讨抑郁症的发病机制及建立抑郁症优化治疗技术成为当今精神医学的一个重要研究方向。

    1. 雌激素—NO调节通路:抑郁症发病中的相关机制

    应激损伤与抑郁症的发生发展密切相关。我们的前期研究显示,应激反应的中枢驱动因子、下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)的表达存在性别差异并在抑郁症中明显上调。雌激素不仅能通过经典的核转录因子途径促进 CRH 表达,而且还存在一条非经典的调节方式,即通过激活胞浆内重要的激酶而引发下游信号级联反应,进而纠正应激损伤。和抑郁症发病密切相关的神经递质一氧化氮(NO)被发现可能参与雌激素的后一种调节方式。

    我们已经从荷兰人脑库(The Netherlands Brain Bank, NBB)获得所赠送的死亡后抑郁症患者及对照组研究标本,其中下丘脑标本由本课题组合作伙伴及主要成员荷兰神经科学研究所 Swaab 教授收集。

    本方向已有的工作基础:

    (1)前期研究采用高性能液相色谱(HPLC)法测定来自临床的抑郁症患者以及来自荷兰人脑库的死亡后抑郁症患者脑脊液中L-精氨酸(合成 NO 的底物)和 L-胍氨酸(NO 合成的伴随产物)的含量。

    (2)采用 ICC 信号与原位杂交(in situ hybridization, ISH)信号共标的方法观察抑郁症患者 PFC、 ACC 以及下丘脑 PVN、 SON 内上述分子之间的共定位改变(图1)。 

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图 1:PVN 内 AVP—mRNA ISH 信号(黑色)与酪氨酸羟化酶 ICC 信号(棕色)共存。

(3) nNOS 及其相关分子在神经系统发育和损伤中的表达(图2、图3、图4)。

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图 2:重型抑郁症患者(MDD)前扣带回皮层(ACC)内 nNOS-mRNA 显著低于对照组,双相情感障碍患者(BD)则和对照组之间无明显差别。

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图 3: 人脑前扣带回皮层 (ACC) nNOS 表达

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图 4:重型抑郁症患者(MDD,伴随自杀倾向)血浆中 NO 的变化以及与《汉密尔顿抑郁量表》评分之间的相关关系

(4)下丘脑 HPA 轴参与应激反应和抑郁症的相关研究(图5)。

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图5:下丘脑 PVN 中 nNOS 免疫反应性在大鼠足底电击(Foot  shock,  FS)后不同时间点的表达变化。*, P < 0.05, 和正常对照组(N)相比;III,第三脑室。 

    在此基础上,拟进一步开展:

    (1)抑郁症患者皮层和下丘脑雌激素--NO 通路改变及其和 CRH 等神经肽活性的关联;

    (2)抑郁症患者体液中雌二醇、 NO、 CRH 等递质水平变化以及和临床特征的相关;

    (3)在大鼠慢性应激模型验证人体材料的阳性发现,靶向干预雌激素—NO 调节通路关键蛋白,观察其对 CRH 等神经肽活性和动物抑郁相关行为的影响及性别差异。

    (4)进一步阐明雌激--NO 通路参与抑郁症发病的新机制,为抗抑郁药物的研发提供新靶点。


    2. 抑郁症的优化治疗技术研究

    已有工作基础: 

    (1)已经发现首发成人抑郁症患者存在广泛的认知损害,主要表现为执行功能障碍。

    (2)发现静息态下首发成人抑郁症抑郁症患者前额叶、前扣带回等前注意网络重要脑区的局部功能存在异常,提示首发抑郁症患者注意网络的功能可能存在异常。 

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图1  抑郁患者组Alff值低于正常对照组的脑区,包括左中央前回、右额中回、右中央后回、左侧楔前叶、右侧楔前叶、右侧顶下小叶、左侧枕中回、左侧前扣带回、左侧后扣带回、左侧尾状核

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图2  抑郁患者组Alff值高于正常对照组的脑区,包括右颞上回、左颞中回、左侧海马旁回、左侧海马旁回、左侧枕下回、右侧小脑、左侧下丘脑、右侧脑桥

  (3)已经发现首发成人抑郁症存在静息态下默认状态网络异常,左侧腹侧前扣带回-内侧前额叶的功能连接增强,并与认知功能下降有关(图3)。

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图3   抑郁症组左侧腹侧前扣带回-内侧前额叶的功能连接与WSCT分类数的相关分析

(4)已经发现首发抑郁症抑郁症患者存在CD4+CD25+Tregs特征性标志叉状头转录因子3(forkhead box transcription factor 3, FoxP3)表达的下降。

表1  抑郁组与对照组两组之间的细胞因子的比较

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      拟进一步开展:

      (1)使用多模态影像学手段(3D,DTI,fMRI)研究抑郁症患者抗抑郁治疗前后神经环路包括前额叶皮质、杏仁核、海马、腹侧纹状体等结构和功能变化,从中筛选与抑郁发生相关的脑结构和功能影像标志。

      (2)研究5-HTT LPR、5-HT2A受体、NET、BDNF基因多态性位点和抑郁发生、功能影像变化及与临床表型、药物疗效之间的相关性,从中探求能够预测抑郁患病风险和药物疗效的分子生物学标志。

      (3) 根据不同的治疗方案及疗效,结合基因多态性、个性特征以及治疗前后的认知功能、神经影像的研究结果,建立抑郁症优化治疗技术和疗效预测模型。

     (4)建立综合干预性随访制度包括成立抑郁工作组,对抑郁症患者进行群组管理,定期举办讲座,联络网站、E-MAIL、微信移动平台提醒等的网络平台,患者自助小组,心理支持,建立全程随访机制。

      (5)在地区及基层医院进行早期预警、个体化治疗技术和综合复发防治技术的推广和辐射,以期提高早期识别率、临床痊愈率、降低复发率。